為了保證藥品的安全和質量可控,實現有效的風險控制,特制定本技術指導原則,旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質的研究和控制提供指導。藥品上市許可持有人/藥品生產企業應切實履行藥品質量管理的主體責任,對藥品的安全和質量進行全生命周期管理,盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入,若確不能完全避免的,應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險,并將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。亞硝胺類雜質產生的原因:根據目前所知,亞硝胺類雜質有多種產生原因【3】,如工藝產生、降解途徑和污染引入等。研究院功能實驗室占地面積1.2萬㎡,分為技術研發與中試研究兩大板塊,共設有15個功能單元(在建3個)。上海帕布昔利布雜質研究中心
雜質制備之分步解析。接收樣品:收到樣品后,先用提供的檢測方法進行液相分析,重現分析圖譜信息,并將該方法作為后續制備接出液的檢測方法。制備液相方法開發:篩選填料,選用合適制備填料的分析型液相色譜柱進樣分析,尋找目標峰,將圖譜中幾個相近未知峰分別接出,通過提供的檢測方法進行定位尋找目標峰。裝柱:用選取的制備填料裝柱,測試柱效,要求6000以上。制備條件放大:按照需求配制一定濃度的樣品溶液,進樣10~50ml,運行方法,圖譜中目標峰與前后相鄰峰分離度在1.5或者更高,提高進樣量,并接出目標峰進行液相分析,同時將制備接出液濃度符合要求的,合并單獨存放,放于冰箱低溫保存。仿制藥雜質研究機構山東大學淄博生物醫藥研究院擁有180余人的專職技術服務與研發團隊,其中碩士學位以上人員65%以上。
由降解產生亞硝胺類雜質的情況,應分析降解產生的條件,通過優化生產工藝、配方、貯存條件等,降低降解雜質的產生風險。例如有研究顯示【7】:某些雷尼替丁制劑中的NDMA含量在室溫下會隨著時間的推移而增加,溫度升高也會導致NDMA的含量增加。在此種情況下,應進一步研究并確認NDMA雜質的含量在藥品有效期內仍低于安全限度。對于明確有亞硝胺類雜質殘留風險的品種應建立合適的分析方法,確保成品中亞硝胺類雜質低于限度要求。限度控制藥物中亞硝胺類雜質的控制策略建議參考ICHM7(R1)指南的相關規定。
可開展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達研究、蛋白質化學修飾、生物多糖制備和結構分析、寡糖的合成、生物藥物活性評價和給藥系統、抗體制備與活性評價等研究工作。藥物制劑研發平臺:該平臺主要致力于固體制劑、注射劑、噴霧劑等多劑型的藥物與健康品劑型技術研究開發與服務,可開展新藥配方開發、仿制藥一致性評價、包材相容性研究等多項技術開發服務,主要以項目引進、聯合開發、委托開發、項目孵化等模式開展工作。該平臺包括粉碎-壓片室、制粒-干燥室、制丸-包衣室、制劑包裝室、液體制劑室、穩定性考察留樣室/原輔料貯藏室等六個功能區域。山東大學淄博生物醫藥研究院立足淄博,拓展全國,形成多中心立體化星狀輻射的產業布局。
淄博生物研究院是以臨床生物樣品檢測為主要任務、符合GLP標準的生物分析實驗室。中心擁有專業的科研團隊,配置先進的儀器設備,實行的信息化管理,與臨床機構緊密結合,為醫藥企業和研發機構仿制藥一致性評價及創新藥研發提供專業化的單獨第三方技術服務。服務內容包括為臨床試驗、臨床前試驗藥代、毒代及仿制藥生物等效性實驗提供生物樣品分析檢測服務。實驗室功能分區:設有儀器室、前處理室(可進行避光操作)、天平室(可進行避光操作)、溶液配制室、IT機房、檔案室、UPS機房,危廢暫存區等。合規的信息化管理控制系統:LC-MS/MS系統數據庫網絡化,確保數據完整、可靠和安全性;環境溫濕度和冰箱溫度電子監控系統,確保樣本的全程追蹤和管理。山東大學淄博生物醫藥研究院:按照《良好的自動化管理規程》建立了符合國家“數據完整性”要求的系統環境。仿制藥雜質研究機構
山東大學淄博生物醫藥研究院是一個有朝氣有活力的年輕團隊。上海帕布昔利布雜質研究中心
具體來講,亞硝胺類雜質可能通過以下途徑引入【4】:(一)由工藝引入亞硝胺類雜質的風險、目前所知,NDMA、NDEA雜質可能通過亞硝化機理生成。即在一定條件下,胺類化合物尤其是仲胺,與亞硝酸鈉(NaNO2)或其他亞硝化試劑反應產生亞硝胺類雜質。在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料(包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等),有較高的風險引入亞硝胺類雜質;即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料,也可能會產生亞硝胺類雜質。上海帕布昔利布雜質研究中心