如前所述，對于小分子亞硝胺雜質，FDA建議制造商和申請人在2021年3月31日前完成對已批準或上市產品的風險評估。為確保美國藥品供應的安全，FDA建議制造商和申請人在2023年10月1日70前完成藥品的驗證性測試，并提交小分子亞硝胺藥品申請所需的變更。正如RAIL指南中所討論的那樣，FDA認識到一些制造商和申請人在較初的風險評估中沒有考慮NDSRI。因此，FDA建議如果之前的風險評估中沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應在2023年11月1日前完成NDSRI的風險評估，作為整體風險管理的一部分。山東大學淄博生物醫藥研究院愿做中國前瞻的醫藥產業技術研發服務與轉化孵化平臺。吉林藥品中NDSRIs雜質研究中心

上述產生亞硝基胺雜質的多種根本原因可能發生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質的典型常規測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質的存在。此外，每種異常模式都可能導致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質，但并非全部。“低”風險過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質，據報道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）。遼寧藥品中NDSRIs雜質研究實驗山東大學淄博生物醫藥研究院是一個有朝氣有活力的年輕團隊。

此外，當API標準中包含已識別的亞硝胺雜質，且制造商依賴供應商提供的亞硝酰胺測試結果分析證書時，必須定期驗證供應商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設計其控制策略時，應評估在使用有風險的原料藥的生產過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應確定亞硝胺前體是否作為雜質存在于原料藥中，因為它們在藥品制造過程中可能會形成亞硝胺雜質。制造商和申請人也應評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質期內形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應消除亞硝胺雜質的來源。

研究新藥申請贊助商應向管理局通報已確定的亞硝胺風險，以促進對擬議或正在進行的臨床試驗的考慮因素的討論。對藥品制造商和申請人關于減少或預防藥品中NDSRI形成的建議：當檢測到NDSRI雜質時，制造商和申請人應考慮以下降低策略：使用供應商資格認證程序篩選的輔料，該程序考慮了輔料供應商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質，以降低藥品中NDSRI形成的風險。或者用亞硝酸鹽含量較低的替代輔料重新配制藥品。設計含有抗氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒食子酸丙酯）的藥品，這可能會抑制藥品中NDSRI的形成。研究院生物技術研發與服務平臺可開展生物藥物活性評價和給藥系統、抗體制備與活性評價等研究工作。

制定藥品的規格，如果檢測到亞硝胺雜質高于LOQ值，制造商或申請人應制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內。如果測試發現亞硝胺雜質水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時的穩定性樣品中，控制策略應包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質量的規格限值。當由于API結構、API合成工藝或API的生產工藝而存在形成亞硝胺的重大風險時，也建議采取控制策略。此外，考慮到亞硝胺雜質及其在藥物中存在的現有不確定性，即使初始測試結果低于建議AI限值的10%，也建議對監管（主要或展示）和驗證批次進行測試，并且當生產工藝、輔料、API或其他可能在產品生命周期內導致亞硝胺形成的關鍵元素發生變化時，替代方法應得到充分的工藝確認和充分的統計控制證據的支持，如果是經批準的產品，則必須根據§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。山東大學淄博生物醫藥研究院：2021年，啟動“智慧數字共享實驗室”建設。湖南藥品中NDSRIs雜質研究

山東大學淄博生物醫藥研究院可為醫藥企業、高校院所和相關健康產業提供從研發到產業化的全系列技術服務。吉林藥品中NDSRIs雜質研究中心

FDA在亞硝胺指導網頁上公布了某些NDSRI的推薦AI限值。然而，與小分子亞硝胺雜質不同，大多數NDSRI缺乏誘變性和致ai性數據，使風險評估具有挑戰性。由于缺乏數據，制造商和申請人應參考RAIL指南和亞硝胺指南網頁上的更新信息，以確定API假設形成風險下NDSRI的預測致ai效力分類和相應的推薦AI限值。FDA可能沒有為所有可能的NDSRI推薦AI限值。在這種情況下，制造商和申請人可以通過使用致ai潛力分類方法來確定AI限值，并聯系該機構以確定擬議AI限值的可接受性。吉林藥品中NDSRIs雜質研究中心